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          瘦素與慢性腎功能衰竭

          發布日期:2016-08-11 11:52:08 【閱讀次數:


            慢性腎功能衰竭(chronic renal failure,CRF)是臨床常見病,并發癥多,預后差,病理生理紊亂機制復雜。營養不良、高血壓、胰島素抵抗等都是慢腎衰發展到一定階段的常見并發癥,嚴重影響患者生活質量和預后。其中營養不良還可進一步導致免疫功能低下和貧血,是影響尿毒癥透析患者長期生存率的主要因素之一,而食欲低下導致營養攝入減少,可能是引起慢性腎衰營養不良的主要原因。胰島素抵抗也可加重營養不良,在尿毒癥高血壓發病中亦起重要作用。目前的透析治療對尿毒癥營養不良、高血壓等尿毒癥常見病理生理紊亂的糾正效果不佳??赡苁怯捎诨颊哐逯羞€存在分子量較大、不能被常規透析療法所清除的尿毒癥毒素所致[1]。

            新近發現,脂肪組織可分泌一種稱為“瘦素”(Leptin)的蛋白,分子量約16 000,具有抑制食欲、增加蛋白質降解和抵抗胰島素活性的作用[2~4]。其在尿毒癥患者的血清濃度明顯升高[5]。提示Leptin可能在尿毒癥營養不良、高血壓及高糖血癥中起重要作用。

            本文就Leptin的來源、表達的調節、結構、功能及其在尿毒癥營養不良、高血壓等常見并發癥發病中的作用等方面作一簡要綜述。

            1 Leptin 表達的調節

            1994年,Zhang等[2]從肥胖小鼠中克隆到肥胖基因(obese gene,ob gene),其編碼產物命名為Leptin。不久,小鼠、大鼠和人類的ob基因相繼被克隆并定位。小鼠ob基因位于第6號染色體,人ob基因位于7q31.3,二者均為單拷貝基因。ob基因在脊椎動物中具有高度保守性。在人和小鼠之間,其編碼區核苷酸序列有84%同源性。人和小鼠的ob基因均包含3個外顯子及2個內含子,基因跨度分別為18 kb和650 kb,分別轉錄3.5 kb和4.5 kb的mRNA。

            ob基因編碼脂肪組織特異性mRNA,翻譯成167個氨基酸的蛋白質,具有分泌蛋白的性質,其N端21個氨基酸為分泌信號肽,血液循環中的Leptin為146個氨基酸的多肽類激素,其活性部位為106~140個氨基酸殘基。Leptin分子量約16 000,通過特異性受體及多重神經肽通路作用于中樞神經系統,抑制食欲,增加能量消耗,具有降低脂肪沉積的作用,在人類肥胖的發展過程中起拮抗和抑制的作用[3]。

            ob基因只在成熟的脂肪組織中表達,并且不同部位脂肪組織中的表達量各不相同。多數學者認為皮下脂肪較內臟脂肪的表達低,最高表達部位通常在附睪(男性)和腎周組織。而Masuzaki等[6]研究發現皮下脂肪組織ob mRNA 水平較網膜、腹膜后和腸系膜脂肪組織高。其它組織如腦、心、肺、肝、腎、胃、腸等均未發現有ob基因的表達[2]。

            人體內Leptin含量存在性別差異,在體重指數相同的情況下,女性Leptin水平高于男性,原因不明。年齡和種族則對Leptin影響不大。目前已建立RIA和ELISA等方法測定血Leptin濃度,正常人血漿水平為0~100 μg/L。Considine等[7]用RIA測定136例正常人(BMI<23 kg/m2),平均血清Leptin濃度為7.5 μg/L。研究發現,血清中的Leptin穩定性較好,且不受標本收集方法、標本溶血、高血脂及反復凍溶等變化的影響。甚至在20℃全血中,Leptin也能穩定保存48h以上。

            動物和人血Leptin水平具有明顯的晝夜節律。午夜至早晨較高,中午至下午較低。肥胖、消瘦及合并糖尿病時這種節律仍存在。但Leptin脈沖性釋放的頻率、幅度及晝夜節律與性別、脂胖程度、胰島素水平有一定關系[8]。

            ob基因的表達受多種因素的影響。目前認為,ob基因與神經內分泌之間組成一個閉合環路,Leptin作用于下丘腦、胰腺等處發揮功能,同時又受這些神經內分泌系統的負反饋調節。另外,Leptin對其自身的表達也有調節作用。研究發現,胰島素、葡萄糖等均可刺激ob基因的表達。有人認為,葡萄糖對ob基因的上調是急性調節,而胰島素對ob基因的上調是慢性調節。胰島素對Leptin的上調作用也可能通過間接作用,因為單獨使用胰島素不能上調完全分化的3T3-L1脂肪細胞的Leptin mRNA的表達。體內外實驗均證實糖皮質激素可使ob基因表達增加,可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋調節有關。體外實驗還發現,胞內cAMP水平升高可使Leptin表達降低。交感神經系統興奮,注射去甲腎上腺素或特異性β-腎上腺素能受體激動劑異丙腎上腺素等均可使脂肪組織ob mRNA 表達減少,血清Leptin水平快速下降。一些炎性因子如腫瘤壞死因子(TNF),白細胞介素1(IL-1)等以及大腸桿菌胞壁脂多糖(LPS)也有促進ob基因表達的作用。動物實驗證實,寒冷可抑制ob基因的表達。下丘腦損傷時的小鼠、大鼠Leptin表達也增加,原因可能是其中樞靶組織破壞后對自身的反饋抑制解除所致。Leptin的表達還與動物種系有關。最近發現人類血Leptin水平與遺傳因素有關[9]。

            2 Leptin 的生理作用

            Leptin由脂肪細胞合成后以內分泌、自分泌或旁分泌的形式作用于分布在大腦脈絡叢、下丘腦、肝、胰腺、肺及腎臟等部位的Leptin受體,從而發揮一系列效應。Leptin受體是一跨膜分子,包括細胞外結構域、跨膜結構域和細胞內結構域,其膜外部分具有Ⅰ型細胞因子受體的許多特性,尤其是與白介素-6受體,粒細胞刺激因子受體和白血病抑制因子受體的gp130信號傳導成份相似,跨膜域為23個氨基酸。Leptin受體存在于動物許多組織,根據細胞內片段的長度和氨基酸組成不同,至少可分成六類。其中b類受體胞內區為304個氨基酸,71%的氨基酸與人類受體相同,主要分布在下丘腦,可能與Leptin信號傳導有關[10]。

            Leptin的作用主要表現在對體脂及體重的調控,但其生物學功能是多方面的、復雜的??煞譃橄铝袔讉€方面:①抑制食欲、減少能量攝取。動物實驗證實,Leptin可使小鼠進食明顯減少,體重和體脂含量下降[11]。進一步研究發現,Leptin與下丘腦部位的受體發生結合后引起神經肽Y(neuropeptide Y,NPY)合成分泌減少和黑色素細胞刺激激素(melano-cyte-stimulating hormone,MSH)分泌增加,進而引起食欲降低,能量消耗增加,性生殖功能改變等。②增加能量消耗。Leptin可作用于中樞,增加交感神經系統的活性,使大量貯存的能量轉變成熱能釋放,產熱增加[12]。③抑制脂肪合成。Leptin可直接抑制脂肪組織中脂類的合成。也有人認為Leptin的作用是促進脂肪細胞的成熟[12]。④對胰島素的作用。胰島素可促進Leptin的分泌,同時Leptin可反過來對胰島素的合成、分泌發揮負反饋調節[11]。Leptin尚可加重胰島素抵抗[4],但也有相反意見。當胰島素抵抗時,因血中胰島素水平升高,可間接促使血Leptin水平升高[11]。⑤對腎臟作用。腎臟中存在Leptin受體,提示Leptin可直接對腎臟發揮調控作用。Leptin直接作用于腎小管,引起尿鈉排泄增加及尿量增加[13]。⑥對血壓的作用。長期給予Leptin,可使大鼠心率加快,血壓升高[14]。⑦對性生殖功能的影響。Leptin可能作用于下丘腦-垂體-性腺軸,促進性成熟,并為受孕做準備。在人類,進入青春期前的少年,亦可觀察到血Leptin濃度有一突然上升的高峰。⑧對免疫功能的影響。Leptin可逆轉饑餓引起的免疫功能受限,給饑餓小鼠腹腔注射Leptin,可刺激CD4+T細胞的增生,促進Th1而抑制Th2細胞因子的生成。提示Leptin可逆轉營養不良所致的免疫抑制狀態[15]。⑨對內分泌的影響。Leptin可影響血中甲狀腺激素、皮質酮、生長激素水平。B10對造血系統的影響。Leptin可能與促紅細胞生成素協同作用,并刺激造血干細胞的增生,主動參與造血。這意味著在貧血或紅細胞生成素不足時(如尿毒癥),其它一些造血因子(例如Leptin)刺激造血的作用也許會代償增強。

            3 Leptin 與慢性腎功能衰竭

            Leptin生物學功能的多樣性,與許多疾病都有著千絲萬縷的關系。

            3.1 CRF患者體內Leptin水平的變化 Leptin與慢性腎功能衰竭的關系也很密切。研究發現,大鼠血循環中的Leptin主要由腎臟排泄,人類30%由腎臟排出[16]。許多CRF患者,均合并高Leptin血癥[5,17]。在兒童CRF患者中,情況亦是如此[18]。有人用RIA法測定了144例CRF患者的血清Leptin濃度,男女患者血Leptin水平分別為26.8±5.7和38.8±5.6 μg/L。明顯高于正常人群(男性、女性正常者血Leptin水平分別為11.9±3.1和21.2±3.0 μg/L,P<0.001),且CRF患者體內濃度增高的Leptin仍以原形存在,并不降解[5]。

            研究發現,并非所有的CRF患者均伴有血Leptin水平的升高,25%的CRF患者,尤其是那些身體質量指數(BMI)<24 kg/m2的患者,血Leptin濃度常維持在正常水平[19]。原因尚不清楚,可能是由于這些患者的非腎臟組織,Leptin受體介導的Leptin清除功能代償性增強所致。

            3.2 CRF患者體內Leptin水平變化的發生機制 CRF患者的高Leptin血癥,其確切原因目前尚未完全闡明。一些資料顯示,高Leptin血癥與CRF時腎小球濾過率下降有關[16,17]。進一步研究發現,正常人腎臟的攝取量占全身血循環Leptin總量的12%,而在CRF患者,其腎臟Leptin攝取量幾乎為零[17]。因而腎臟清除率下降可能是CRF患者高Leptin血癥的主要原因。另一方面尿毒癥對Leptin生成的影響及對Leptin非腎臟途經代謝的影響,可能也是CRF患者高Leptin血癥的重要因素。調查發現,CRF患者接受腎移植術后,Leptin水平明顯降低。此外,高胰島素血癥可能也是CRF時影響Leptin血濃度的因素。腎功能衰竭可引起外周組織對胰島素敏感性的改變及高胰島素血癥,兩者均可影響血Leptin水平[11]。尿毒癥或非尿毒癥患者,體內胰島素水平均與Leptin濃度直接相關。慢性炎癥刺激可能也是CRF時血Leptin水平升高的因素之一。

            有人發現,CRF接受透析治療的患者,在糾正了體脂含量、年齡、性別等影響因素的差異后,腹透患者血Leptin水平要比血透患者血Leptin水平高得多[20]。進一步研究發現,血透對患者血Leptin濃度無影響,而腹透則可使其進一步升高[20]。因為常規血透不能清除Leptin[5,17],而腹透使患者糖負荷加重,胰島素分泌增多,從而促進Leptin的分泌,使其血濃度進一步升高。另外,有人發現CRF患者,在接受人基因重組促紅細胞生成素治療后,血Leptin水平可明顯下降,原因不明[21]。

            3.3 CRF患者體內Leptin水平升高對機體的影響 營養不良是CRF的重要并發癥,并可加重免疫功能低下及貧血等,是影響尿毒癥長期透析患者生存率的主要因素之一。而食欲低下引起的患者營養攝入減少,可能是導致CRF時營養不良的主要原因,透析治療只能部分改善厭食癥狀,許多學者認為尿毒癥毒素的潴留可能是引起CRF厭食的重要因素。Young[1]等發現在CRF透析患者中,血Leptin/體脂含量比值與患者蛋白質攝入量呈明顯負相關。提示在CRF時,高Leptin血癥引起食欲低下,可能是導致營養不良的重要因素。大量研究發現,CRF時血Leptin水平與患者身體脂肪含量呈正相關,而與血漿白蛋白、蛋白質分解率(PCR)呈負相關[20],但與瘦體(lean mass)含量無關。提示Leptin可能促使尿毒癥患者的脂肪沉積而增加肌肉消耗,在營養不良發病中起重要作用。但也有人認為,在CRF患者,血Leptin水平與近期體重改變,血清白蛋白、PCR等無關[5,19]。Daschner[18]等認為雖然CRF患者的體脂百分比是其血Leptin水平的主要決定因素,但其血Leptin水平升高常伴有腎小球濾過率的下降,故他們推測CRF患者血Leptin水平升高是由于腎臟清除減少所致,由此引起的高Leptin血癥,導致外周-中樞Leptin反饋通路的失調,在尿毒癥時引起患者納差、營養攝入不足,發生營養不良。Leptin還能通過激活交感神經系統來增加能量消耗。研究證實,CRF血透患者的能量消耗是增加的。由此可推測,尿毒癥時,血Leptin水平升高還能通過引起或加重負氮平衡,從而促進營養不良的發生、發展。此外胰島素抵抗可加重營養不良,而Leptin有可能加重胰島素抵抗。提示高Leptin血癥時可通過多種途徑促使營養不良的發生、發展。

            胰島素抵抗、高糖血癥、高血壓等也是尿毒癥的重要并發癥,而胰島素抵抗不僅是原發性高血壓的獨立危險因素,其在尿毒癥高血壓發病中也起重要作用。研究發現,Leptin與胰島素之間具有雙向調節作用。胰島素可促進Leptin的分泌,Leptin則反過來抑制胰島素的分泌,并調節胰島素的活性,拮抗肝臟中胰島素的生物活性,加重胰島素抵抗。而當胰島素抵抗存在時,因血中胰島素水平升高,可間接促使血Leptin水平升高[11]。故目前推測在尿毒癥時,血清Leptin濃度異常升高,也與尿毒癥時胰島素抵抗關系密切,但有待進一步研究證實。尚有研究發現,長期給予Leptin,可使大鼠心率、血壓上升,提示高Leptin血癥可能加重高血壓。但也有待進一步研究證實。尚有研究發現,Leptin還可影響免疫、生殖功能及造血系統,提示高Leptin血癥可能還參與了尿毒癥時其它一些病理生理紊亂,對此也需進一步深入研究。

            小結 Leptin是一種由肥胖基因控制,并由脂肪組織特異性分泌的分子量為16 000的蛋白質,正常時30%由腎臟排泄,主要作用是抑制食欲、增加能耗、與胰島素相互作用等等。Leptin與許多疾病關系密切,CRF時血Leptin水平升高,可能與CRF營養不良、胰島素抵抗、高血壓、免疫功能受限、貧血等病理生理紊亂有關,但機制還不完全清楚,有待進一步深入研究。

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